Các nhà khoa học tại Phòng thí nghiệm Máy gia tốc quốc gia của Trung tâm Máy gia tốc tuyến tính Stanford (SLAC) đang mở đường cho một thế hệ mới thuốc giảm đau không gây nghiện.
Các nhà nghiên cứu từ lâu đã tìm kiếm các loại thuốc thay thế cho morphine, một loại thuốc giảm đau mạnh được sử dụng rộng rãi, có ít tác dụng phụ, bao gồm cả sự phụ thuộc vào thuốc, buồn nôn và chóng mặt. Mới đây, một thí nghiệm tại Phòng thí nghiệm Máy gia tốc quốc gia của SLAC đã cung cấp bản đồ hoàn chỉnh nhất ở cấp nguyên tử của một hợp chất được đưa vào một thụ thể tế bào có chức năng điều tiết phản ứng khi đau và sự dung nạp thuốc của cơ thể.
“Công trình nghiên cứu này sẽ cung cấp cơ sở vững chắc để thiết kế một thế hệ mới thuốc giảm đau không gây nghiện”, Vadim Cherezov, giáo sư hóa học tại Đại học Nam California, người dẫn dắt nghiên cứu, cho biết.
Morphine là thuốc giảm đau nhóm opioid (nhóm có nguồn gốc từ cây thuốc phiện). Nó hoạt động bằng cách đưa các thụ thể opioid vào trong màng tế bào, kích hoạt các tín hiệu tác động lên hệ thần kinh của cơ thể để giảm đau.
Các loại thuốc giảm đau nhóm opioid được kê đơn cho các loại bệnh khác nhau và sự lạm dụng và phụ thuộc vào thuốc là một vấn đề ngày càng gia tăng ở Hoa Kỳ. Theo Trung Tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ, việc bán thuốc giảm đau nhóm opioid tăng 300% từ năm 1999-2008 và năm 2010, hơn 12 triệu người được báo cáo sử dụng thuốc giảm đau kê đơn không qua kê đơn hay “vì cảm giác mà chúng mang lại” chứ không phải do nhu cầu y tế.
Trong thí nghiệm tại LCLS, các nhà khoa học đã nghiên cứu một hợp chất opioid thay thế đầy hứa hẹn có nguồn gốc từ một peptit - một chuỗi các axit amin được tạo ra một cách tự nhiên trong cơ thể. Hợp chất này được thiết kế để có chức năng như một loại thuốc giảm đau mạnh đồng thời ức chế sự dung nạp thuốc, trong đó cần tăng liều dùng tăng để có được sự giảm đau tương tự. Các nhà nghiên cứu đã đưa hợp chất này vào một thụ thể opioid và sau đó sử dụng tia X tại LCLS để nghiên cứu cấu trúc bám dính.
Các kết quả thu được cung cấp hình ảnh rõ nét nhất về sự bám dính phức tạp của hợp chất opioid vào thụ thể. Các nhà khoa học cho biết nó sẽ hỗ trợ thiết kế thuốc giảm đau cho phép cơ thể kiểm soát phản ứng nhiều hơn trong khi hạn chế các phản ứng bất lợi.
Thụ thể opioid là một trong các thụ thể tế bào được gọi là thụ thể kết cặp protein G (GPCR). GPCR được nhắm mục tiêu bởi khoảng 40% các loại thuốc kê đơn do vai trò quan trọng của chúng đối với việc truyền tín hiệu và phản ứng của tế bào; chúng cũng tham gia vào điều chỉnh tâm trạng và các phản ứng của hệ thần kinh và tạo ra thị giác, khứu giác và vị giác.
GPCR nổi tiếng là khó nghiên cứu do chúng nhạy cảm và cư ngụ trong một môi trường có chất béo trong màng tế bào. Ngoài ra, phương pháp được ưa chuộng để nghiên cứu protein là tạo ra các tinh thể để nghiên cứu bằng tia X, nhưng nhiều GPCR khó kết tinh và trong một số trường hợp các nhà nghiên cứu chỉ có thể tạo ra một lượng nhỏ tinh thể, quá ít để nghiên cứu bằng các kỹ thuật thông thường. Các xung tia X vô cùng sáng của LCLS cho phép các nhà khoa học nghiên cứu các tinh thể rất nhỏ trong các điều kiện và nhiệt độ tự nhiên.
Các mẫu opioid gắn trong thụ thể tại LCLS trước đây đã được nghiên cứu ở trạng thái đông lạnh bằng nguồn tia X synchrotron. Các chi tiết cấu trúc được tiết lộ tại LCLS khác với những kết quả trước đó. Các nhà nghiên cứu cho biết nguyên nhân có thể là do các mẫu tại LCLS được sử dụng trong các điều kiện tự nhiên hơn.
Trong thí nghiệm tại LCLS được tiến hành vào tháng 2/2014, các nhà nghiên cứu đã tạo ra các tinh thể cực nhỏ - mỗi tinh thể có đường kính bằng 1 phần triệu của một mét và chứa nhiều bản sao của opioid bám vào thụ thể - trong một loại gel giống như kem đánh răng mô phỏng môi trường tự nhiên của thụ thể. Sau đó, họ cho dòng gel mảnh này chảy rất chậm vào trong các xung tia X cực sáng. Mỗi tia X “va” vào một tinh thể tạo ra các mô hình ánh sáng tia X cho phép các nhà nghiên cứu lập bản đồ cấu trúc đầy đủ.
Kết quả tại LCLS chỉ là một trong vài ví dụ về tương tác peptit-GPCR được lập bản đồ ở độ phân giải cao. Những loại tương tác này chưa được hiểu rõ vì chúng phức tạp hơn và khó nghiên cứu hơn so với những tương tác đơn giản của GPCR với các phân tử nhỏ hơn - giống như sự phù hợp giữa một bàn tay và một chiếc găng tay so với sự phù hợp giữa chìa khóa và ổ khóa. Nhưng cơ chế bám dính đầy đủ hơn này có thể hỗ trợ trong việc phát triển các loại thuốc mới.